Poche informazioni si hanno sull'età preromana: si suppone che anche questo territorio appartenesse ai Galli Senoni, tribù celtica che controllava la zona. Molti più dettagli si hanno invece del periodo romano: già nel III secolo a.C. sulla riva destra del Cesano, nella località oggi chiamata Pian Volpello, sorgeva una praefectura, cioè un centro dove era amministrata la giustizia

E' da questo primo nucleo che nella seconda metà del primo sec. a.C. nasce e si sviluppa la Città Romana di Suasa, che, dopo aver raggiunto nel I e II sec d.C. il momento di maggior ricchezza, conoscerà un lento declino, fino a venire del tutto abbandonata nel VI sec d.C., anche a causa della guerra Greco-Gotica. Per sfuggire a questa, parte degli abitanti si rifugiano nella fortezza di Conocla, primo nucleo dell'attuale Castelleone.

Nel VIII secolo la città viene donata allo Stato Pontificio, nel 1102 diviene possedimento dell'Abbazia di Fonte Avellana, che la cede poi all'Abbazia di San Lorenzo in Campo. Durante le lotte tra Guelfi e Ghibellini, Conocla accoglie gli scampati dei castelli limitrofi, estende la sua cinta muraria e, verso la metà del XIII sec. cambia il suo nome in Castel Leone.

Nei secoli successivi appartiene ai conti Brunforte, ai conti Castracane e in seguito ai duchi della Rovere di Urbino sino al 1631. Nel 1695 la santa Sede affida Castelleone al cardinale Francesco dè Medici. Dal 1860 entra nel Regno d'Italia con l'attuale denominazione: Castelleone di Suasa.